SCID - Schwerer Kombinierter Immundefekt

Allgemeines:

Schwerer Defekt der zellulären und humoralen Immunabwehr. Unterschiedliche genetische Defekte können zu einem SCID führen. Die häufigste Form wird X-chromosomal vererbt (d.h. es sind nur Jungen betroffen), seltener sind die Formen mit autosomal-rezessiver Vererbung. Alle betreffen die Bildung, die Entwicklung und die Funktion von T- und B-Lymphozyten. Die Häufigkeit der Erkrankung wird mit 1:50.000 - 1:100.000 Lebendgeborenen angegeben.

Klinik:

Krankheitsbeginn im ersten Lebensjahr.

Wiederkehrende, lebensbedrohliche Infektionen: Chronische Durchfälle; wiederkehrender Pilzbefall der Haut/Schleimhäute mit Candida albicans; chronischer Hautausschlag.

Auffälligkeiten: Wachstums- und Gedeihstörungen; schlechtes Ansprechen auf Antibiotika bei Infektionen; ähnliche Erkrankungen in der Familie.

Begleit- und Folgeerkrankungen: Infektion mit Pneumocystis jiroveci; Komplikation nach Knochenmarktransplantation u.a.

Diagnostik:

Klinisches Bild; niedrige Zahl der Lymphozyten; drastisch verminderte Immunglobuline; niedrige Anzahl von T-Zellen; fehlende Stimulierbarkeit der Zellen durch Mitogene; fehlender Thymus; Molekulargenetik.

Der Verdacht auf SCID stellt eine immunologische Notfallsituation dar und erfordert die sofortige Einleitung einer adäquaten Diagnostik und Therapie.

Therapie:

Knochenmark-/Stammzelltransplantation (von Geschwistern/Fremdspendern); haploidentische Transplantation von einem Elternteil bei fehlendem geeigneten Spender; ev. Gentherapie.

Prophylaxe: sofort nach Diagnosestellung Prophylaxe gg. Pneumocystis jiroveci; Unterbringung in geschützter Umgebung/Isolation bis zur Transplantation; Substitution von Immunglobulinen; ggf. antimykotische Prophylaxe.

Impfungen:

sind vor Transplantation sinnlos; Lebendimpfungen (z.B. BCG) gefährlich und absolut kontraindiziert.

Hypogammaglobulinämie

Allgemeines:

Überbegriff für mehrere Erkrankungen, bei denen Antikörper, v.a. das Immunglobulin G oder eine seiner Unterklassen vermindert sind:

  1. Agammaglobulinämie mit starker Verminderung/Fehlen aller Antikörperklassen und –subklassen. (s. dort)
  2. Variabler, humoraler Immundefekt (CVID), bei der ebenfalls eine deutliche Verminderung der Antkörpermenge gefunden werden, B-Zellen aber vorhanden sind. (s. dort)
  3. Transiente Hypogammaglobulinämie. Betroffen sind Kinder zwischen dem 6. Monat und etwa dem 4. Lebensjahr. Dieser Immundefekt verschwindet wieder, wenn das Immunsystem vollständig ausgereift ist, es handelt sich also um eine zeitlich begrenzte (=transiente) Störung.
  4. Hyper-IgM Syndrom, bei dem die wichtigste Antikörperklasse, das Immunglobulin G ebenfalls vermindert ist, aber das IgM erhöht und außerdem die Funktion der T-Zellen, einer weiteren Sorte weisser Blutkörperchen gestört ist.
  5. IgG-Subklassenmangel (s. dort)
  6. IgA-Mangel, häufigster Immundefekt, IgA ist verantwortlich für die Abwehr auf den Schleimhäuten; Mangel verläuft oftmals ohne gesundheitliche Probleme, kann aber auch zu erhöhter Infektanfälligkeit führen. (s. dort)

Agammaglobulinämie

Allgemeines:

Die Vererbung erfolgt meist X-chromosomal und betrifft dann Jungen, seltener auch autosomal-rezessiv mit etwa gleicher Verteilung von Jungen und Mädchen.

Klinik:

Krankheitsbeginn ab dem 3.bis 6. Lebensmonat.

Wiederkehrende Infektionen: Chronische und wiederkehrende Infektionen der oberen Atemwege (Nasennebenhöhlenentzündungen und Bronchitiden), der unteren Atemwege (Lungenentzündungen); wiederkehrende Hautabszesse; ab dem zweiten Lebensjahr (bei ungenügender Immunglobulinsubstitution) häufiger chronische Hirnhautentzündungen mit Echoviren.

Begleit- und Folgeerkrankungen: Bronchiektasien (sackartige Verformung der Bronchien); chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen nach chronischer oder wiederkehrender Schädigung des Lungengewebes; Enzephalopathien durch Enteroviren (Schädigung des Gehirns und seiner Funktionen);

Diagnostik:

Klinische Befunde; B-Zellen nicht nachweisbar; IgG, IgA und IgM erheblich vermindert; Impfantikörper nicht nachweisbar; T-Zellsystem intakt; Sicherung der Diagnose durch Molekulargenetik; Stammbaum der Familie. Bei Infektionen Erregersuche (z.B. in Sputum, Stuhl Urin u.a.)

Therapie:

Lebenslange IgG-Immunglobulinsubstitution (intravenös/subkutan); Physiotherapie (autogene Drainage, Inhalationen etc.); Antibiotika bei Infektion. Prophylaxe: normale und ausgewogene Ernährung; Integration der Physiotherapie in den Alltag; sportliche Betätigung: mildes Ausdauertraining, kein Hochleistungstraining; Vorsicht bei ansteckenden Erkrankungen im Umfeld; frühzeitiges Erkennen von bakteriellen Infektionen durch einen Arzt und frühzeitige, möglichst erreger-spezifische, antibiotische Therapie; regemäßige Kontrolluntersuchungen: Lungenfunktion, Talspiegelkontrollen der Serumspiegel an Immunglobulin G ca. drei- bis viermal jährlich; nicht rauchen, Abgase und Staub meiden; genetische Beratung.

Impfungen:

Individuelle Beratung; passiver Impfschutz durch Immunglobuline.

CVID - Variables Immundefektsyndrom

Allgemeines:

Das auch als Common variable Immunodeficiency (CVID) bekannte Immundefektsyndrom präsentiert sich klinisch sehr unterschiedlich

Klinik:

Krankheitsbeginn in jedem Lebensalter möglich. Die Häufigkeitsgipfel liegen im Kindesalter (5-15 Jahre) und im frühen Erwachsenenalter (20-45 Jahre).

Wiederkehrende Infektionen: Häufige und chronische Infektionen (Otitis, Sinusitis, Bronchitis, Pneumonien); Blasen- und Nierenbeckenentzündungen; Durchfallerkrankungen; Bindehautentzündungen und "schmierende" Augen; Gelenkentzündungen, ev. mit Nachweis ungewöhnlicher Erreger (z.B. Mykoplasmen); schwere systemische Infektionen (Sepsis); Hirnhaut- und Hirngewebsentzündungen (Meningitis/Enzephalitis); Nervenentzündungen (Neuritis); chronische Leberentzündung (Hepatitis) u.a.

Begleit- und Folgeerkrankungen: dauerhaft erweiterte und entzündete Aussackungen der Bronchien (Bronchiektasien); Autoimmun-Phänomene (bei ca. 20 % der Patienten); Blutplättchenmangel (Autoimmun-Thrombozytopenie; Blutarmut (Autoimmun-hämolytische Anämie, perniziöse Anämie); chronische Darmentzündung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa); Hautveränderungen (z.B. Weißfleckenkrankheit = Vitiligio); granulomatöse Erkrankung (Sarkoidose-ähnlich) u.a.

Diagnostik:

Klinisches Bild und Anamnese; Immunglobulin G deutlich erniedrigt, Immunglobulin A und/oder M erniedrigt; evtl. IgG-Subklassenmangel; Impfantikörper reduziert nachweisbar; bei Kindern ggf. Abklärung einer Chromosomenanomalie; Molekulargenetik. Bei Infektionen: Erregersuche (z.B. in Sputum, Stuhl, Urin u.a.). Bei Verdacht auf autoimmunologische Beteiligung: organbezogene Autoantikörpersuche.

Therapie:

Substitution von Immunglobulinen intravenös oder subkutan; frühzeitige Gabe eines Antibiotikums bei Infektionen; ggf. chirurgische Maßnahmen (z.B. bei Sinusitis); Behandlung begleitender Autoimmunerkrankungen (z.B. Entzündungshemmer).

Prophylaxe: ggf. individuelle, Erreger-spezifische Prophylaxe mit einem Antibiotikum.

Impfungen:

Nicht durchgeführt werden dürfen Lebendimpfungen (z.B. Masern, Mumps, Röteln, Polio-Schluckimpfung, Typhus u.a.). Totimpfungen und Impfungen mit rekombinat hergestellten Impfstoffen (z.B. Diphterie, Tetanus Pneumikokken) dürfen prinzipiell, auch zu diagnostische Zwecken durchgeführt werden. Da ihr Nutzen für Patienten mit CVID aber bisher nicht belegt werden konnte, gibt es keine allgemeinen Empfehlungen

IgG-Subklassendefekt

Allgemeines:

Krankheitsbeginn im ersten Lebensjahr möglich, zumeist aber nach dem 2. Lebensjahr; Mädchen und Jungen können betroffen sein; die Häufigkeit in der Bevölkerung ist nicht bekannt, weil ein Subklassenmangel nicht immer zu Krankheitszeichen führt; Kombination mit anderen Immundefekten, wie z.B. einem IgA-Mangel möglich

IgG1-Subklasse bildet mit 60% den Hauptanteil des Gesamt-IgG; bei einem Mangel zumeist auch erniedrigtes Gesamt-IgG.

IgG2-Mangel kann isoliert oder kombiniert mit IgG4- oder IgGA-Mangel auftreten; IgG1 und IgG3 sind dabei häufig erhöht.

IgG3-Mangel häufig kombiniert mit IgG1-Mangel bei zumeist normalem Gesamt-IgG; im Erwachsenenalter häufiger anzutreffen als im Kindesalter.

Das IgG4 macht nur 4 % des Gesamt-IgG aus, deshalb ist die Bedeutung eines IgG4-Mangels umstritten.

Klinik:

Wiederkehrende Infektionen: in der Regel keine lebensbedrohlichen Infektionen; rezidivierende Infektionen der oberen und unteren Luftwege, Sinusitis, Otitis media u.a.

IgG1-Mangel: bakterielle Infektionen, chronische Lungenerkrankungen.

IgG2-Mangel: Atemwegsinfektionen, z.B. mit Meningo-, Pneumo-, Staphylo- und Strptokokken.

IgG3-Mangel: virale Atemwegsinfektionen, Durchfälle.

Langzeitkomplikationen: chronische Bronchitis; Bronchiektasien.

Diagnostik:

Klinisches Bild; Gesamt-IgG normal bis niedrig-normal; eine oder mehrere IgG-Subklassen (igG1, IgG2, IgG3, IgG4) erniedrigt; Kinderwerte dürfen nicht anhand von Erwachsenenreferenzwerten beurteilt werden.

Kinder mit IgG-Subklassen-Mangel sollten langfristig laborchemisch kontrolliert werden, weil sich die Immunglobulinspiegel spontan normalisieren können.

Therapie:

im Zweifelsfall großzügiger Einsatz von Antibiotika; individuelle Substitution mit subkutanen oder intravenösen Immunglobulinen (ggf. zeitlich begrenzt) bei schweren rezidivierenden Infektionen, die auf Antibiotika nur begrenzt ansprechen und Organschäden verursachen können.

Impfungen:

sollen gemäß den allgemein gültigen Empfehlungen durchgeführt werden.

Selektiver IgA-Mangel

Klinik:

Es kann zu häufigen Atemwegs- und Darminfektionen kommen, auch Allergien und Autoimmunkrankheiten sind häufig.

Diagnostik:

Verminderte Eigensynthese an IgA.

Therapie:

In der Regel nur symptomatische Therapie.

CGD - Chronische Granulomatose

Allgemeines:

Die Funktion der Ganulozyten (weiße Blutkörperchen) ist eingeschränkt, wodurch die meisten Bakterien und Pilze nicht abgetötet werden können. Es kann zu lebensbedrohlichen und ungewöhnlich lang andauernden Infektionen kommen. Die Chronische Granulomatose (CGD) wird wird in 65 % X-chromosomal (geschlechtsspezifisch) und in 35 % der Fälle autosomal-rezessiv vererbt. Die Häufigkeit der Erkrankung wird mit 1:200.000 Personen angegeben.

Klinik:

Krankheitsbeginn im ersten Lebensjahr.

Wiederkehrende bakterielle Infektionen: Abszesse der Lymphknoten, der Haut, in der Lunge, in der Leber; wiederkehrende Lungenentzündungen; Knochenmarksentzündungen; Zahnfleisch- und Mundschleimhautentzündungen; Infektionen mit Katalase-positiven Erregern (v.a. Staphylokokken); Organinfektionen mit Schimmelpilzen (v.a. Aspergillus Spezies) u.a.

Begleit- und Folgeerkrankungen: Funktionseinschränkung betroffener Organe; Magenausgangsstenosen; Harnleiterstenose; Darmverengung; Bronchusstenosen u.a.

Diagnostik:

Klinisches Bild; Untersuchung der Sauerstoffradikalbildung der neutrophilen Granulozyten bei Mutter und Kind: NBT (Nitroblautetrazolium)-Test; DHR (Dihydrorhodamin)-Test; Spezialuntersuchungen (z.B. Cytochrom b-Test); Molekulargenetik zur Bestimmung des Subtyps.

Bei Infektionen: Erregersuche (z.B. im Sputum, Stuhl, Urin u.a.)

Therapie:

Bei akuten Infektionen Verabreichung von intrazellulär wirksamen Antibiotika (Clindamycin, Rifampicin, Makrolide, Fosfomycin). Bei Entwicklung einer Aspergillose sofortige Therapie. Bei hochfieberhaften Verläufen und/oder Entwicklung von Granulomen frühzeitige Gabe von Kortikosteroiden. Bei Vorhandensein von HLA-identischen Personen ist eine Knochenmarktransplantation zu erwägen.

Prophylaxe: Dauerantibiose Cotrimoxazol und Itraconazol. Alternativ zu Itraconazol ist die Gabe von Interferon möglich

Meiden von Orten mit besonders hohen Konzentrationen von Schimmelpilzen (Tierställe, Kompost- Misthaufen, Baustellen u.a.)

Impfungen:

Kinder mit CGD sollten alle empfohlenen Impfungen einschließlich der Grippe- und Pneumokokkenschutzimpfung erhalten; Impfung gegen Tuberkulose sollte nicht durchgeführt werden.

Schwere chronische Neutropenie

Allgemeines:

Überbegriff für unterschiedliche Erkrankungen, bei denen die Neutropenie, d.h. eine stark verminderte Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut, im Vordergrund steht. Neutrophile werden im Knochenmark gebildet und sind wichtig für die Abwehr bakterieller Infektionen.

Klinik:

Wiederkehrende bakterielle Infektionen: Nabelentzündungen bei Säuglingen; Lungenentzündungen; Abszesse der Haut; Mittelohrentzündungen; Entzündungen und kleine Geschwüre der Mundschleimhaut (aphthöse Stomatitis).

Begleit- und Folgeerkrankungen der Krankheit und Therapie: Vasculitis (Gefäßentzündung); Thrombozytopenie (Verminderung der blutstillenden Plättchen); Vergrößerung der Milz und selten auch der Leber; Entwicklung einer Leukämie (bei der Behandlung einiger Patienten mit G-CSF bei schwerer chronischer Neutropenie); Verminderung des Mineralgehalts der Knochen (Osteopenie/Osteoporose) u.a.

Diagnostik:

Klinisches Bild; Fehlen oder starke Verminderung der neutrophilen Granulozyren im Blut; durch eine Knochenmarkbiopsie nachweisbarer Ausreifungsstop der Neutrophilen auf Promyelozytenebene (schwere kongeniale Neutropenie = Kostman-Syndrom); Molekulargenetik;

spezielle Untersuchungen: ggf. Bestimmung Neutrophilen-spezifischer Antikörper (Autoimmunneutropenie); dreimal wöchentlich Differentialblutbilder über einen Zeitraum von sechs Wochen (zyklische Neutropenie).

Therapie:

Tägliche, subkutane Gabe von hämopoetischem Wachstumsfaktor (G-CSF). Ziel ist es, den Ausreifungsstop der neutrophilen Granulozyten zu überwinden und die Werte der Neutrophilen im Blut anzuheben.; Knochenmarktransplantation (nur bei mangelndem Ansprechen auf die Therapie mit G-CSF, oder Entwicklung einer Leukämie); ggf. Dauergabe eines Antibiotikums. Prophylaxe: frühzeitige Gabe von Antibiotika bei fieberhaften Infektionen; Mundpflege und regelmäßige zahnärztliche Kontrollen.

Impfungen:

gemäß den Empfehlungen der STIKO.

AT - Ataxia Teleangiectasia / Louis-Bar-Syndrom

Allgemeines:

Dieser Immundefekt betrifft vor allem drei Organsysteme: das Nervensystem, die Blutgefäße von Augen und Haut, die erweitert sind (Teleangiektasien) sowie das Immunsystem, das in unterschiedlichen Ausprägungen betroffen sein kann.

Der Gendefekt liegt auf dem "ATM"-Gen (Ataxia teleangiectasia mutated), welches für Zellwachstum, -teilung und -reparatur von Bedeutung ist; Jungen und Mädchen sind gleichermaßen betroffen.

Klinik:

Erste Symptome zeigen sich, wenn die Kinder zu laufen beginnen, also zwischen dem 12. und 18. Monat in einem unbeständigen Gang (Ataxie); später weitere neurologische Auffälligkeiten, z.B. krümmende Bewegungen der Arme und Beine; reißende, zuckende Bewegungen der Augen; Schwierigkeiten, freiwillige Augenbewegungen auszuführen; Muskelschwäche und Schwierigkeiten, die für das Sprechen erforderlichen Muskeln zu verwenden; etwa zwischen dem 2. und 8. Jahr Auftreten von erweiterten Blutgefäßen (Teleangiektasien) zunächst im weißen Teil des Auges, später auch in den Ohren, am Hals und an den Gliedmaßen.

Wiederkehrende Infektionen: v.a. durch Bakterien und Viren verursachte Infektionen der Lunge und Nasennebenhöhlen; oftmals Beeinträchtigung sowohl des zellulären Immunsystems (T-Zellen) als auch des humoralen I. (B-Zellen); keine IgA Produktion bei 50 - 80 % der Patienten; auch IgG und IgM können vermindert sein (-> reduzierte Abwehr gg. Bakterien); tritt eine Unterentwicklung des Thymusgewebes auf kann die Abwehr gegenüber Viren und Pilzen gestört sein.

Diagnostik:

Klinisches Bild; Diagnosefindung kann schwierig sein, solange nur einzelne Symptome auftreten; bei Verdacht: Messung von "fetalen Eiweißen" im Blut, da mehr als 99 % der Patienten mit Ataxia teleangiectatica erhöhte Werte von "Alpha-1-Fetoprotein" im Blut aufweisen; molekulargenetische Analyse.

Therapie:

in erster Linie Behandlung des Immundefektes durch regelmäßige Gabe von Immunglobulinen. Prophylaxe: eventuell Antibiotika; häufige Bestrahlungen, wie Röntgenaufnahmen, vermeiden, da erhöhtes Risiko der Entwicklung von Zellstörungen und somit bösartiger Entartung der Zellen.

DiGeorge-Syndrom

Klinik:

Missbildungen, angeborener Herzfehler, schwerste Infektionen.

Diagnostik:

Verminderte T-Zellen, B-Zellen eher erhöht und IgG-Spiegel normal.

Therapie:

Knochenmark-/Stammzelltransplantation im schweren Fall.

Hyper-IgE Syndrom (HIES)

Allgemeines:

Manifestiert sich meist schon von Geburt an, bzw. im ersten Lebensjahr; Jungen und Mädchen sind gleich häufig betroffen; sehr seltenes Krankheitsbild, dessen Häufigkeit in der Bevölkerung unbekannt ist und das mit einigen Ausnahmen nicht familiär gehäuft auftritt; die Ausnahmen bilden eine autosomal-dominant vererbte Form mit einem Vererbungsrisikop von 50 % und einer Sonderform mit autosomal-rezessivem Erbgang und einem Vererbungsrisiko von 25 %.

Klink:

Chronisches Ekzem, Milchschorf; bei > 50% in den ersten sechs Lebenswochen beginnend.

Wiederkehrende Infektionen: chronische u. wiederkehrende Infektionen der Atemwege (Mittelohr-, Nasennebenhöhlen-, Lungenentzündungen und Bronchitiden); chronische Pilzinfektionen (Candida albicans im Mund, Magendarmtrakt, an den Finger-/Fußnägeln); chronische und wiederkehrende Infektionen durch Staphylokokken (wiederkehrende Hautabszesse, Lymphknoteninfektionen, Abszesse innerer Organe); schwere Infektionen von Knochen und Hirnhäuten.

Begleit- und Folgeerkrankungen: Lungenzysten und sackartige Erweiterungen der Bronchien (als Folge von Lungenentzündungen); fehlender Verlust der Milchzähne (Zahndoppelreihe durch Milchzähne und bleibende Zähne); gehäufte Knochenbrüche (häufig Rippenbrüche ohne ersichtlichen Grund); Überbeweglichkeit der Gelenke; Wirbelsäulenverkrümmung; Vergröberung der Gesichtszüge (mit zunehmendem Alter) u.a.

Diagnostik:

Klinisches Bild; IgE meist über zwei Standardabweichungen auf das Alter bezogen (Richtwerte ab 7 Jahren > 2000 IU/ml); IgA und IgG normal; IgG-Subklassen normal; IgD bei 50% der Patienten erhöht (> 100 IU/ml); Erhöhung der eosinophilen Granulozyten; Molekulargenetik STAT-3-Gen.

Ausschluss eines anderen Immundefektes: Unauffällige Lymphozytentypisierung und in vitro Funktionstest von Lymphozyten und Granulozyten (durch spezielle Zentren).

Therapie:

Für den Nutzen einer Behandlung mit Immunsuppressiva, Immunglobulinen, Interferon oder durch eine Knochenmarktransplantation gibt es zur Zeit keine eindeutigen Hinweise.

Prophylaxe: Möglichst frühzeitiges Ansetzen einer Dauerprophylaxe mit einem Staphylokokken-wirksamen Antibiotikum; bei schweren Pilzinfektionen ist eine systemische antimykotische Therapie indiziert; bei Abszessen und Lungenveränderungen muss gelegentlich chirurgisch interveniert werden.

Impfungen:

sollen gemäß den allgemein gültigen STIKO-Empfehlungen durchgeführt werden.